审批人的职责和审批过程中发现的问题？

来源：中国新药杂志 2019 年第 28 卷第 8 期 接受日期: 2019-03-22 作者单位：国家药品监督管理局食品药品审核查验中心
［摘要］申办者作为药物临床试验的发起组织者、经费提供者和试验监查者，在药物临床试验中发挥着至关重要的作用。本文根据《药物临床试验质量管理规范》(GCP)的相关规定及药物临床试验监督检查新形势下对申办者的职责要求，结合药物临床试验数据核查中申办者存在的常见问题，对申办者在临床试验中应履行的职责进行分析和探讨。
［关键词］药物临床试验;药物临床试验质量管理规范;数据核查;申办者;职责
在药物研发的全周期中，临床试验处于确证药物疗效和安全性的关键阶段。其试验对象是人，需要申办者、研究者、伦理委员会及机构等各方的参与和配合，在受试者权益保护及试验质量保证方面有严格的要求。2015年7月，原国家食品药品监督管理总局(China Food and Drug Administration，CFDA)启动了药物临床试验数据核查(以下简称数据核查)，坚持自查纠错从宽、被查处理从严、严惩故意造假、允许规范补正的原则，对临床试验项目实施情况进行检查，确认试验符合《药物临床试验质量管理规范》(good clinical practice，GCP)和试验方案(以下简称方案)的要求，确保受试者的安全和权益［1］。数据核查对净化药物临床试验整体环境、提升临床试验各参与方的责任意识起到了非常积极的作用，但也暴露出临床试验各参与方在履行其基本职责过程中的一系列问题。在临床试验的各参与方中，申办者作为负责临床试验的发起组织者、经费提供者和试验监查者，是临床试验中最重要的主体之一［2］。本文根据现行GCP［3］的相关规定，结合在数据核查中发现的申办者存在的常见问题，对申办者在临床试验中应履行的职责进行分析;结合药物临床试验监督检查新形势下对申办者的职责要求，对申办者在今后临床试验中应履行的关键职责进行探讨。
1 现行GCP规定申办者应履行的基本职责
我国现行GCP共有13章70条，其中的第6章(共13条)专门规定了申办者的职责。事实上，对申办者的职责要求贯穿于现行GCP的每一章节，因此申办者在药物临床试验中发挥着至关重要的作用。根据现行GCP总结了申办者应履行如下职责。
1.1 发起、申请、组织临床试验并提供经费的职责
这是申办者的最基本职责。申办者可委托合同研究组织(contractre search organization，CRO)执行临床试验中的某些工作和任务。
1.2 选择合适的研究机构和研究者的职责
申办者应根据临床试验的要求选择合适的、具备相应资质的研究机构和研究者参与试验，签署试验合同。
1.3 试验设计的职责
申办者在试验前应与研究者共同设计并签署方案，述明在方案实施、数据管理、统计分析、结果报告、发表论文方式等方面职责及分工;设计知情同意书(informed consent form，ICF)、病例报告表(case report form，CRF)等。
1.4 临床试验准备阶段的职责
申办者在试验前应获得药品监管部门的批准，并取得伦理委员会批准件;向研究者提供内容包括试验药物的化学、药学、毒理学、药理学和临床的(包括以前的和正在进行的试验)资料和数据的研究者手册;提供合格的试验用药品及相关试验材料(包括ICF，CRF等)。
1.5 监查的职责
申办者应任命为研究者所接受的合格监查员，对临床试验的全过程进行监查，保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规。
1.6 建立临床试验质量管理体系的职责
申办者应建立对临床试验的质量控制和质量保证系统(即质量管理体系，quality management system，QMS)，可组织对临床试验的稽查以保证质量。
1.7 处置严重不良事件的职责
申办者应与研究者迅速研究所发生的严重不良事件(serious adverse event，SAE)，采取必要的措施以保证受试者的安全和权益，并及时向监管部门报告，同时向其他研究者通报。
1.8 保护受试者和研究者合法权益的职责
申办者应对参加临床试验的受试者提供保险，对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者，承担其治疗的费用及相应的经济补偿。申办者应向研究者提供法律与经济的担保，但由医疗事故所致者除外。
1.9 数据管理的职责
申办者应保证把试验数据迅速、完整、无误地纳入报告，所有涉及数据管理的各种步骤均需记录在案，以便对数据质量及试验实施进行检查。用适当的程序保证数据库的保密性，应具有计算机数据库的维护和支持程序。
1.10 统计分析的职责
申办者应保证临床试验资料的统计分析过程及其结果的表达采用规范的统计学方法，临床试验各阶段均需有生物统计学专业人员参与。
1.11 递交总结报告的职责
申办者负责向监管部门递交临床试验的总结报告，应保证临床试验总结报告必须与临床试验的统计报告相符。
1.12 管理试验用药品的职责
申办者应保证试验用药品的生产、储存、运输、交接、回收、销毁等环节符合方案和相关法规的要求，所有环节均有相应记录。
1.13 保存临床试验资料的职责
申办者应保存临床试验资料至试验药物被批准上市后5年。
1.14 配合监管部门检查的职责
申办者应配合监管部门对研究者及自身在实施试验中各自的任务与执行状况的检查。
2 数据核查中发现的申办者履责中存在的常见问题
从2015年7月启动数据核查至今已3年有余，作者就在数据核查中发现的申办者在履行职责过程存在的常见问题，结合GCP对申办者的职责要求及《药物临床试验数据核查要点》［4］，将相关问题归纳如下。
2.1 临床试验QMS方面的问题
在数据核查初期，现场核查发现相当部分的申办者未建立临床试验QMS，将申办者的职责全部委托给CRO，对CRO在试验过程中的行为未能进行有效监管，导致试验出现了重大的质量问题甚至真实性问题。随着数据核查的进展，大部分申办者意识到了建立临床试验QMS的重要性，组建了相关QMS并对试验进行了稽查。但现场核查发现，部分申办者的QMS并不完备或未有效运转，仍存在诸多问题。
2.1.1 组织架构不完善
未设置负责临床试验设计方面的医学部门，或缺乏有试验设计资质的专业人才;有资质的监查员数量过少，或监查员流动过于频繁;监查部门与医学部门缺乏沟通机制等。
2.1.2 文件体系存在缺陷
临床试验相关的管理制度、标准操作规程(standard operating procedure，SOP)、执行表格等从其他公司直接复制，未按本公司的实际情况进行修改，可操作性不强;相关执行文件的语言为英文，且未进行充分的培训，相关人员在理解执行上存在偏差。
2.1.3 质量保证未有效运行
具体表现为未对试验进行稽查;稽查无有效发现(数据核查发现了重大体系问题);稽查发现了系统性问题未采取纠正措施和预防措施(corrective action and preventive action，CAPA)。
2.2 监查方面的问题
2.2.1 监查的频次达不到要求
未制定监查计划;未根据试验的复杂程度制定监查计划;监查频次未按照监查计划执行。
2.2.2 监查流于形式无有效发现
数据核查发现了诸如违背入排、违规给药、违禁合并用药及SAE未记录、关键数据不一致等重大问题，但监查报告中均未提及，仅记录了监查内容和过程。
2.2.3 未跟踪监查发现问题的整改情况
监查发现并记录了试验中存在的问题，但监查员未督促研究者进行整改，监查报告未体现整改反馈记录。
2.3 选择研究机构及研究者方面的问题
2.3.1 选择的研究机构不具备医疗机构资质
试验的场点为某医疗机构的某科室，但临床试验合同的签订主体为不具备医疗机构资质的专业基金会。
2.3.2 选择的研究机构试验期间不具备药物临床试验机构资格
承担试验的研究机构在试验期间不具有药物临床试验机构资格，违反了相关法规的要求。
2.3.3 选择的研究专业和研究者不具备相关资质
承担试验的专业科室在试验期间不具有与试验药物相关的药物临床试验专业资格;研究团队在资质和经验上均不具备承担该药物临床试验的资格。
2.4 试验设计方面的问题
在数据核查中发现的诸多问题可归咎于试验设计不完善。试验设计除了科学性问题外，主要相关问题如下。
2.4.1 方案设计不符合法规要求
方案设计违反相关法规要求，如某抗肿瘤药物方案规定:试验期间出现因疾病进展而导致的死亡不属于SAE，无需报告。在现场核查中，发现该试验多例死亡SAE漏报。
2.4.2 方案设计的可操作性不强
方案设计中未考虑临床工作的可操作性:对入排标准定得过多过严格，现场核查发现多例受试者违背入排标准入组，或部分入排指标无法溯源;对禁止使用的合并用药规定得过多过严格，甚者违背了医疗常规，导致多例受试者使用了方案禁止使用的合并用药。或部分入排指标无法溯源;对禁止使用的合并用药规定得过多过严格，甚者违背了医疗常规，导致多例受试者使用了方案禁止使用的合并用药。
2.4.3 其他试验设计方面的问题
ICF设计时使用的专业术语过多，受试者难以完全理解;CRF尤其是电子CRF设计不友好，导致研究者录入数据时错误率过高;申办者提供给研究者的原始记录表格设计不科学，导致一些关键数据的原始记录出现问题等。
2.5 安全性数据管理报告和处置方面的问题
2.5.1 数据库中的安全性数据情况与原始记录不一致
数据库中的不良事件(adverse event，AE)/SAE种类和例数比原始记录中的少;数据库中对AE/SAE与试验药物关系的判断与原始记录不一致。如果这类问题发生的例数较多，则真实性存疑。
2.5.2 对SAE的处置和报告存在违规
发生SAE时申办者未配合研究者对受试者进行及时的救治;申办者对发生的SAE未及时进行分析处理并报告监管部门。
2.6 受试者权益保护方面的问题
2.6.1 侵犯受试者的隐私权
未授权的申办者工作人员接触受试者的原始病历;将具有受试者身份信息的检查检验报告单直接交给数据录入人员录入数据库等。
2.6.2 侵犯受试者的知情权
在未告知受试者的前提下擅自将受试者的生物样本用于与试验无关的其他用途;增加试验检查检验项目未再次获得受试者的知情同意等。
2.6.3 侵犯受试者的补偿权
未发放或未足额发放受试者的营养、交通补助;受试者发生了与试验相关的伤害(包括SAE)时，未给予相应的补偿等。
2.7 试验用药品管理方面的问题
2.7.1 试验药物的质量问题
未能提供试验药物在符合《药品生产质量管理规范》条件下生产的证明;需冷链管理的试验药物运输保存温度未达到方案的要求等。
2.7.2 试验用药品的供应问题
试验用药品因海关通关不及时或其他原因导致供应不及时，致使受试者在试验期间非正常停药。
2.7.3 试验用药品管理记录问题
试验用药品的储存、运输、交接、回收、销毁等记录不全，数量不吻合等。
2.8 生物样本检测管理方面的问题
2.8.1 安全性指标由中心实验室检测的问题
申办者将各研究机构受试者的生物样本统一运送至中心实验室做血常规、血生化、尿分析等安全性指标检测，研究者获知检测结果的时间过长(最长达半年)，将带来受试者的安全隐患。
2.8.2 生物样本的保存运输问题
生物样本的保存运输条件达不到方案的要求而影响检测结果;其保存运输过程缺乏相应记录。
2.9 数据管理方面的问题
2.9.1 数据库相关问题
提供的数据库是未锁定的Excel版本数据;未能提供数据库锁库记录;数据库中的关键数据和原始记录不一致等。
2.9.2 数据录入处理相关问题
录入数据、核对数据等过程缺乏记录;无稽查轨迹(audittrail)等。
2.10 生物统计方面的问题
2.10.1 统计分析计划的问题
统计分析计划在盲态审核和数据锁定后修改。
2.10.2 盲态审核方面的问题
盲态审核、数据锁定和揭盲等过程无相关记录;将不符合入选标准或符合排除标准的受试者数据纳入符合方案集(per protocol set，PPS)等。
2.10.3 统计分析报告方面的问题
统计分析报告中SAE数量与安全数据库记录的SAE数量不一致;统计分析报告中AE/SAE只有描述，部分未做统计学分析;部分受试者的婴儿/胎儿异常未纳入婴儿/胎儿异常统计分析等。
2.11 总结报告方面的问题
主要表现为关键数据与统计分析报告和/或原始资料不一致。
2.12 保存临床试验资料方面的问题
主要表现为现场检查时发现试验的原始资料已被研究机构和研究者销毁，申办者对研究者的原始资料保存期限未做要求，也未采取相关预防措施。
2.13 委托研究方面的问题
2.13.1 不具备资质的问题
出具检测报告的被委托机构不具备相关的检测资质。
2.13.2 与申报资料不一致的问题
出具检测报告的被委托机构名称与试验合同、申报资料不一致。
2.14 配合检查方面的问题
2.14.1 检查前提交资料方面的问题
申办者提交的自查报告内容与实际情况有出入;提交的总结报告欠缺关键内容等。
2.14.2 检查中提交资料方面的问题
申办者未能按检查组要求提供相关材料，或提供的相关材料不全、不及时等。
2.14.3 检查后提交资料方面的问题
申办者检查结束后对检查发现问题提交的解释说明未附相关佐证材料;提交的解释说明实际为整改报告。
3 从药物临床试验监督检查新形势看申办者职责的新变化
2015年国家开始推进药品审评审批制度改革，药物临床试验监督检查的整体形势随之发生巨大的变化，如启动数据核查，CFDA正式加入国际人用药品注册技术协调会(International Conferenceon Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH)，以及GCP修订征求意见等。药物临床试验监督检查形势的系列新变化对申办者的职责提出了新的要求。
3.1 从药品审评审批制度改革看对申办者的影响及其职责的变化
2015年8月国务院以“国发〔2015〕44号文”发布了《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，提出了鼓励以临床价值为导向的创新，对临床试验的全过程监管提出了新的要求。随后CFDA发布了关于数据核查的一系列公告，数据核查全面铺开。2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，就改革临床试验管理提出了8条意见，将国家对药物临床试验的监管改革要求推向了新高。这些临床试验监管政策的变化对申办者提出了更高的要求。
3.1.1 申办者应发展临床价值为导向的药物创新
申办者在药物研发立项时应以临床价值为导向，立足于创新，选择疗效确切、安全性好的创新药物。对申办者在方案设计、过程管理、风险防控等方面提出了更高的要求。
3.1.2 申办者应加强临床试验全过程监管
申办者应落实主体责任，主动加强对临床试验的全过程监管，加强对临床试验的自查，确保临床试验数据的真实可靠。
3.2 从CFDA加入ICH及GCP修订看申办者职责的变化
CFDA正式加入ICH后，为了向最高标准看齐并履行相关义务，CFDA参照ICH对现行GCP进行了修订，于2018年7月在网站发布《药物临床试验质量管理规范(修订草案征求意见稿)》［5］(以下简称GCP修订稿)。GCP修订稿在现行GCP的基础上对申办者的职责增加了如下要求。
3.2.1 突出申办者主体责任
增加申办者是临床试验数据质量和可靠性的最终责任人要求;增加申办者对外包工作的监管及合同的具体要求。
3.2.2 构建质量管理体系
增加申办者应建立药物临床试验的质量管理体系的要求;增加风险管理的要求;增加申办者应指定有能力的医学专家对临床试验的相关医学问题进行咨询;增加申办者可以建立独立数据监察委员会;增加电子数据系统管理的要求;增加申办者应建立基于风险评估的监查方式。
3.2.3 加强受试者的保护
增加申办者应把保护受试者的权益和安全以及试验结果的真实、可靠作为临床试验的基本出发点;增加申办者在方案制定时，应明确保护受试者权益和安全;增加申办者和研究者应及时兑付给予受试者的补偿或赔偿;增加申办者制定监查计划应特别强调保护受试者的权益;优化安全性报告要求。
4 讨论
现行GCP规定了申办者应履行的基本职责，GCP修订稿则对申办者提出了更高的职责要求。对比现行GCP和GCP修订稿，结合作者多年的核查工作经验，认为申办者的关键职责分别是试验设计、监查和质量保证。
4.1 关于试验设计
前文已阐述数据核查发现的诸多问题，归根溯源是试验设计造成的。国际业内专家提出临床试验质量源于设计(quality by design，QbD)的理念，认为试验设计对临床试验质量的影响甚至比QMS更重要。临床试验的6个质量关键点(critical to quality，CTQ)为方案设计、研究可行性、受试者安全性、试验操作、总结报告和第三方(如CRO)参与，在试验设计时需就这6个CTQ考虑申办者和/或研究机构、试验的特性或共性、关键点或非关键点等因素。在临床试验设计上，既要基于科学性，也要考虑可操作性，两者均不可偏颇。
4.2 关于监查
监查的工作范围是药物临床试验的全过程，在某种程度上监查的质量决定了临床试验的质量，因此监查是申办者QMS 的基础和最核心的要素。针对提高监查效率，业界提出了基于风险的监查(risk based monitoring,RBM)理念,主要通过鉴别关键数据和步骤中的风险、对风险进行评估(如影响和概率)、优化方案、设定质量允许限度(quality tolerance limit，QTL)等步骤。通过PDCA循环［即计划(plan)、执行(do)、检查(check)、处理(action)]进行问题管理和风险管理，采用CAPA，以积极的方式纠正预防试验中发生的问题并降低试验风险。进行RBM 时，通过设立的风险指示器(如方案偏离、SAE/AE数量、筛选失败例数、退组例数、登陆电子数据采集系统频次、关闭质询时间等)，以试验现场监查、非试验现场监查、中央监查等综合的风险监查方式，及早排查风险，预防质量问题发生。
4.3 关于质量保证
申办者应建立临床试验的质量保证系统，以发现并解决试验中存在于研究机构、自身及CRO 中的体系问题。质量保证的最主要措施是稽查，指申办者进行的对有关试验执行情况以及试验文件系统地、独立地检查，由独立于临床试验团队的人员来执行，其目的是最大限度地减少试验中产生系统错误的可能性。质量保证的核心是持续改进。
对试验设计、监查和质量保证三者而言，试验设计是临床试验的设计层面，监查为临床试验质量控制的执行层面，质量保证为临床试验质量持续改进层面。申办者将这3个层面有机结合，就可构建临床试验质量的有效闭环，持续提高临床试验质量，使受试者的安全和权益得到有效保证。