什么是弥漫性大B淋巴瘤，怎么治疗？

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（ Diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL ）是最常见的非霍奇金淋巴瘤 (NHL) ，约占全部 NHL 的 30%~40% 。它可原发于淋巴结或结外器官和组织，也可从惰性淋巴瘤转化而来。 DLBCL 为非均质性疾病，在 REAL 和 WHO 分类中分为多种病理亚型，病理形态和免疫表型基本相同，但临床表现明显不同。病理形态学上存在多种变异型，但其治疗和预后无显著差别。
一、病理
DLBCL 在 Kiel 分类中属于中心母细胞、 B 免疫母细胞和 B 细胞来源的间变性大细胞淋巴瘤。在工作分类中，属于弥漫性大细胞 ( 有裂或无裂 ) 或免疫母细胞型，偶属于弥漫性大小混合细胞型。在 REAL 和 WHO 分类中， DLBCL 包括三种病理亚型和六种变异型（表１）。

DLBCL 病理形态上肿瘤细胞表现为大细胞，胞核大，两倍于小淋巴细胞淋巴瘤。大部分情况下，主要的肿瘤细胞和中心母细胞（大无裂细胞）或免疫母细胞相似，最常见的表现为中心母细胞样和免疫母细胞样混合。其它细胞类型包括大裂或多叶细胞、间变性大细胞，后者和 T/ 裸细胞来源间变性大细胞淋巴瘤相一致。某些 DLBCL 富有小的 T 细胞或组织细胞，在工作分类中属于弥漫性大小混合细胞型，它和 T 细胞淋巴瘤或淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤相似。
二、免疫表型和基因异常
DLBCL 的 B 细胞相关抗原 CD19 、 CD20 、 CD22 和 CD79a 阳性， SIg 和 CIg+/- ， CD45+/- ， CD5+/- ， CD10+/- 。 30% 的病人有 Bcl-2 基因重组 [Harris NL 1994] 。
根据基因分析结果， DLBCL 可分为两种或三种亚型：生发中心 B 细胞型 (GCB) 、激活外周血 B 细胞样型 (ABC) 和第 3 型。生发中心 B 细胞型的预后明显优于后两型。应用寡核苷酸阵列分析技术分析弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的基因图谱，可将 DLBCL 分为两个预后不同的群体： B 细胞受体调节信号、重要苏氨酸 / 丝氨酸磷酸化途径和凋亡相关基因高表达和低表达两组，高表达组病人预后不良。
Bcl-6 和 CD10 是生长中心 B 细胞的标记物，而 MUM1 主要表达于浆细胞和 B 细胞发育的晚期阶段，为非 GCB 的标志物。因此，应用免疫组化检测 CD10 、 Bcl-6 和 MUM1 表达，以诊断 DLBCL 的病理亚型：生长中心 B 细胞型和非生发中心型。 GCB 诊断标准为 CD10 阳性（ CD10 或 MUM± ）或 CD10 和 Bcl-6 共同阳性；如果 CD10 和 Bcl-6 均阴性，诊断为非 GCB 型。如果 Bcl-6 阳性而 CD10 阴性，根据 MUM1 表达决定亚型： MUM1 阳性为非 GCB ，阴性为 GCB 。应用免疫组化标准可以较准确地预测病人的预后。
在早期的随机对照研究中大都采用放疗后化疗，此后，认识到隐性远处转移是 NHL 主要失败原因，综合治疗很快转变为化疗后放疗。最早 Landberg 等比较单纯放疗和放疗后化疗（以 CVP 方案化疗）的疗效，综合治疗改善了无病生存率和总生存率。此后的研究中采用了标准的 CHOP 化疗方案。 1993 年 Yahalom 等进行了一组小的随机研究，比较综合治疗和单纯放疗的疗效， 44 例 I 期低度恶性和中度恶性 NHL 接受单纯放疗或放疗后 CHOP 化疗， 7 年无复发生存率分别为 20% 和 86% （ P <0.03 ）。 Aviles 等在一组大的随机研究中证明了在 I 期韦氏环 NHL 的治疗中，综合治疗疗效明显优于单纯放疗或单纯化疗，统计学上差别有非常显著意义（ P <0.05 ）。最近墨西哥的研究再次证明，弥漫性大细胞淋巴瘤放疗后 6 周期 CHOP 化疗的综合治疗优于单纯放疗，提高了无病生存率和总生存率（表 3 ）。

CHOP ，环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，强地松； CVP, 环磷酰胺，长春新碱，强地松； CSVP ，环磷酰胺，链霉黑素，长春新碱，强地松。
* 韦氏环 NHL ，大部分为弥漫性大细胞淋巴瘤。
（ 2 ）单纯化疗和综合治疗随机对照研究
目前全世界已经正式发表了三项大的随机对照研究，比较化疗加放疗综合治疗和单纯化疗的疗效。这些研究证明了 I~II 期侵袭性 NHL 综合治疗疗效优于单纯化疗（表 4 ）。另外，法国的一项研究认为，年龄小于 61 岁的更强化疗方案 ABCVP 疗效优于 CHOP 加受累野照射。

* 韦氏环 NHL ，大部分为弥漫性大细胞淋巴瘤。
CHOP ，环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，强地松。

SWOG8736 的随机对照研究包括 401 例大肿块 I/IE 期和非大肿块 II/IIE 期中高度恶性 NHL ，但未包括淋巴母细胞淋巴瘤， 75% 为弥漫性大细胞淋巴瘤。 37% 为结外原发病变， I 期占绝大多数，为 68% 。随机分为 8 个周期 CHOP 化疗组和 3 周期 CHOP 化疗加受累野照射组。综合治疗组和单纯化疗组的 5 年生存率分别为 82% 和 72% （ P =0.02 ）， 5 年无病生存率分别为 77% 和 64% （ P =0.03 ）。综合治疗组的毒副作用比单纯化疗组要低，严重的毒副作用分别为 30% 和 40% （ P =0.06 ）。
ECOG1484 从 1984 年到 1992 年进行了另外一组随机对照研究，入组条件为年龄大于 16 岁的成人早期弥漫性侵袭性 NHL ，根据工作分类包括弥漫性大细胞型、混合细胞型和小核裂细胞型， 82% 的病人为弥漫性大细胞淋巴瘤。临床分期包括 I/IE 和 II/IIE 期，临床 I 期可合并纵膈受侵、腹膜后淋巴受侵或大肿块超过 10cm 。大部分病人为临床 II 期，占 68% ，结外原发病变占 47% ， 31% 的病人为大肿块。 352 例可供分析的病人接受 8 周期 CHOP 方案化疗， 215 例（ 61% ）化疗后达 CR ， 98 例（ 28% ）达 PR 。 CR 病人随机分成 30Gy 照射组或未照射组， PR 病人均接受 40 Gy 受累野照射。放射治疗显著改善了化疗后 CR 病人的无病生存率（ 6 年 DFS ： 73% 比 56% ， P =0.05 ）、无进展生存率（ 6 年 PFS ： 70% 比 53% ， P =0.05 ）和进展时间（ 6 年 TTP ： 82% 比 71% ， P =0.06 ）。但两组生存率无显著差别，受累野照射组的 5 年、 10 年和 15 年总生存率分别为 87% 、 68% 和 60% ，单纯化疗组的相应总生存率为 73% 、 65% 和 44% （ P =0.24 ）。 71 例化疗后 PR 病人全部接受 40Gy 照射， 6 年 FFS 、 TTP 和 OS 分别为 63% 、 66% 和 69% ，取得和 CR 病人同样的效果。